泛素化修饰：结构领域及神经退行性疾病领域取得突破

景杰生物/报道

泛素化修饰（Ubiquitylation）是泛素蛋白在特定酶作用下，对底物蛋白进行特异性修饰的过程。泛素化修饰作为调控蛋白质降解的最主要的修饰类型，几乎参与一切生命活动的调控，与肿瘤、心血管等疾病的发病也密切相关。因此，作为近年来生物化学研究的一个重大成果，它已然成为研究、开发新药物的新靶点。

近日，北京化工大学生命科学与技术学院冯越教授研究组在国际专业学术期刊Nature上发表研究结果，在嗜肺军团菌中发现一种新型泛素修饰与连接酶——SdeA，其与泛素复合物结构的解析揭示了一种全新的泛素化结构机理。Nature同期配发News & Views（新闻与视点）文章，对该成果给予高度评价。

间隔不久，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所胡红雨研究组在国际学术期刊The FASEB Journal上发表研究论文。研究发现多聚谷氨酰胺延伸蛋白通过泛素化修饰，形成泛素包涵体引发神经退行性疾病的分子机制。

泛素化结构

嗜肺军团菌是军团菌肺炎这一潜在致死性肺炎的致病微生物。最新研究发现，该细菌的SdeA蛋白以一种全新的、完全不同于经典泛素化的方式修饰泛素，并催化其对几种内质网相关蛋白的泛素化过程。然而其具体机制仍然未知。

在该论文中，冯越研究组解析SdeA及其与泛素复合物三维结构（图a,b），揭示SdeA活性中心组成（图b），阐明其识别泛素的机理（图c,d），并提出SdeA修饰泛素过程中泛素的构象变化假设。

图. SdeA及其与泛素复合物的结构。

a）SdeA的结构域组成；b） SdeA整体结构的两个视角；

c） SdeA mART结构域与泛素结合的结构；

d） SdeA与泛素结合结构细节。

SdeA是目前为止世界上首个鉴定出的新型泛素连接酶，其与泛素复合物结构的解析揭示了一种全新的泛素化结构机理。由于哺乳动物也含有类似结构，同时其他细菌可能也具有类似的、尚未发现的泛素化系统，所以在未来，该研究将帮助鉴定出其它新型泛素化系统，从而丰富我们对细胞生命过程的认知，也为治疗军团菌肺炎的潜在抗生素发开发奠定重要基础。

神经退行性疾病

神经退行性疾病是一类与蛋白质错误折叠和积聚密切相关的疾病，主要包括阿尔兹海默病、帕金森病和多聚谷氨酰胺延伸类疾病。

虽然神经退行性疾病的致病蛋白质各不相同，但它们一个显著的共同特点是在特定神经元中形成不可溶的积聚物或包涵体。除了致病蛋白质，包涵体中还有很多其它生物分子，如泛素-蛋白酶体系统组分、自噬受体蛋白、分子伴侣和转录因子等。

有趣的是，对于不同的神经退行性疾病相关的包涵体，其中有些成份是独特的，而有些成份却是一样的，像泛素、蛋白酶体组分、泛素受体蛋白hHR23B及UBQLN2及P97/VCP等。然而，为什么不同的神经退行性疾病相关蛋白质形成的包涵体中都含有泛素及泛素相关组份还是未知的。

多聚谷氨酰胺(PolyQ)延伸类疾病，是由特定基因的CAG三核苷酸重复序列延伸所引起的疾病，最常见的包括亨廷顿舞蹈症和脊髓小脑共济失调症3型，是用来研究神经退行性疾病致病机制的分子模型。

胡红雨研究组研究发现多聚谷氨酰胺延伸蛋白通过其自身的泛素化修饰，募集细胞中与泛素相互作用的蛋白质，导致被募集的泛素受体蛋白的功能受损而引发细胞毒性。

PolyQ延伸蛋白(黄色)发生泛素化修饰(绿色)，形成的积聚物或包涵体可以通过修饰上去的泛素，特异性地将细胞中的泛素受体蛋白hHR23B和UBQLN2等募集到不可溶积聚物或包涵体中，从而导致被募集蛋白的功能受损，而引发细胞毒性。

多聚谷氨酰胺延伸蛋白募集泛素受体蛋白质的分子机制

研究成果支持了胡红雨研究组之前提出的挟持模型，即蛋白质积聚募集与之相互作用的生物大分子(蛋白质和RNA)是导致神经退行性疾病中出现生物分子功能丧失和细胞毒性的一个重要原因。

该研究工作不仅阐明了PolyQ延伸蛋白募集泛素受体蛋白及形成含有泛素包涵体的分子机制，也让研究人员更进一步了解了PolyQ疾病和其它神经退行性疾病的致病分子机制。我们也期待有更多的研究，揭示神经退行性疾病中泛素包涵体的动态变化，与包涵体中其他蛋白成分与蛋白质修饰在疾病发生与变化中的功能。

小结

泛素化修饰作为调控蛋白质降解的最主要的修饰类型，参与了细胞周期、细胞凋亡、损伤修复、炎症免疫等几乎一切生命活动的调控。因此，作为近年来生物化学研究的一个重大成果，屡屡见刊于Cell、Nature、Science等专业学术期刊。

同样的，越来越多的研究发现，许多重要的生命活动、疾病发生不仅与蛋白质的丰度相关，更重要的是被各类蛋白质翻译后修饰所调控。蛋白质修饰组学通过深入研究蛋白质翻译后修饰水平的变化差异，对揭示生命活动的机理、筛选疾病的临床标志物、鉴定药物靶点等方面具有重要意义。

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参考文献

Yanan Dong, et al., 2018, Structural Basis of Ubiquitin Modification by the Legionella Effector SdeA. Nature.

Yang, H., et al., 2018, PolyQ-expanded huntingtin and ataxin-3 sequester ubiquitin adaptors hHR23B and UBQLN2 into aggregates via conjugated ubiquitin. The FASEB Journal.

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